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博客

热度 18已有 1227 次阅读2015-10-6 04:22 |个人分类:历史与现实|系统分类:学术打假| 屠呦呦, 杨宝峰, 金振民

人民网点哈尔滨医科大学校长杨宝峰的名

人民网点哈尔滨医科大学校长杨宝峰的名
    今天人民网在报道屠呦呦获得诺贝尔奖是还点哈尔滨医科大学校长杨宝峰等院士的名, 其实人民网还忘了点中国地质大学金振民院士的名, 他们的学术成果是虚的,根本不应该被评上院士。
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       院士评选是否客观、公正,不仅事关院士群体自身的尊严和公信力,更影响着广大科技人员的努力方向和工作热情,甚至海外留学人员的来去选择

      因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,屠呦呦被戏称为“三无”科学家。无博士学位和留洋背景是“文革”前的历史条件所致,落选院士则值得探究。据了解,前些年屠呦呦曾几次被提名参评院士,但均未当选。

      像屠呦呦这样做出国际认可的重大科学贡献而落选院士的,在我国并非个案:“杂交水稻之父”袁隆平,比袁隆平晚一年当选美国国家科学院外籍院士的中科院上海系统所研究员李爱珍,享誉海内外的北京大学生命科学院教授饶毅……

      这些人是因为学术水平不高、科学贡献不大而落选院士吗?答案显然不是。从上述几位“落选院士”的治学为人风格中,人们或许能得到一些启示。袁隆平至今仍像面朝黄土背朝天的农民,一年到头大部分时间扎在水田里研究超级水稻;李爱珍数十年如一日呆在实验室里搞研究,如果不是因为她当选美国国家科学院外籍院士,恐怕还不为社会所知;屠呦呦除了“不善交际”,还“比较直率,讲真话,不会拍马,比如在会议上、个别谈话也好,她赞同的意见,马上肯定;不赞同的话,就直言相谏,不管对方是老朋友还是领导”(屠呦呦的老同事李连达院士语,笔者注);饶毅则是出了名的“敢讲话”,研究之余还在自己的博客和国内外媒体上撰文,批评中国科技体制的弊端、教授不听讲座的浮躁学风等。

      与此形成鲜明对比的是,四川大学副校长魏于全、中国农大原校长石元春、哈尔滨医科大学校长杨宝峰,虽然因涉嫌学术造假而屡遭检举、质疑,却依然稳坐院士的宝座;相当比例的政府高官和企业高管,顺风顺水地当上了院士,风光于政、学、商诸界。

      作为“国家设立的科学技术(工程科学技术)方面的最高学术称号”,两院院士的评选无异于风向标、指挥棒,具有无可替代的引领、示范作用。其评选是否客观、公正,不仅事关院士群体自身的尊严和公信力,更影响着广大科技人员的努力方向和工作热情,甚至海外留学人员的来去选择。

      默默工作、不善交际、敢讲真话、贡献卓著的落选院士,涉嫌造假、擅长公关、有权有钱的却顺利当选、风光无限。两相比照,向社会传递了怎样的信号?给公众造成了怎样的印象?

      是该检讨、改进两院院士的评选标准、方法和程序的时候了。


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    回复 嵇少丞 2015-10-6 04:23
    中国药学家屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖,她被称为抗疟新药青蒿素的第一发明人,但多年来关于这位科学家的争议从未间断。

      诺奖委员会:屠呦呦获奖并非对中药奖励

      2015年6月4日,美国沃伦·阿尔珀特奖基金会官网宣布,2015年度沃伦·阿尔珀特奖授予中国中医科学院研究员屠呦呦,以表彰其在抗疟领域的突出贡献。


      2015年10月5日,爱尔兰医学研究者威廉·坎贝尔、日本学者Satoshi Omura以及中国药学家屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖,三人因发现治疗蛔虫寄生虫新疗法获奖。屠呦呦突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。

      诺贝尔奖官方网站发布的颁奖文件中这样评价今年的诺贝尔生理学或医学奖得主: 由寄生虫引起的疾病已经困扰人类数千年之久,成为全球性的主要健康难题。尤其是寄生虫病会对世界上最贫穷的人口造成负面影响,极大地阻碍了改善人类健康与生活的进程。今年的诺贝尔奖获得者已经开发出新的治疗方法,为某些最严重的寄生虫病的治疗带来了改革性的突破。

      据英国卫报消息,在诺奖随后的发布会上,有记者问,屠呦呦获奖,是否是对中药的一次奖励。诺贝尔奖委员会给出的答案是否定的。该委员会称屠呦呦获奖是为了表彰她在受到中药的启发下对一种药物的寻找过程。

      “三无”科学家:多次落选院士

      屠呦呦,今年85岁,浙江宁波人。1951年,考入北京大学医学院药学系。1955年,分配在卫生部中医研究院(现中国中医科学院)中药研究所工作至今。抗疟新药青蒿素的第一发明人,中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任。

      2011年,屠呦呦曾获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖,该奖组委会将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”。

      因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,屠呦呦被戏称为“三无”科学家。据了解,前些年屠呦呦曾几次被提名参评院士,但均未当选。

      越战时期接到“中草药抗疟”研发任务

      大学毕业,屠呦呦被分配到中医科学院中药研究所工作,之后55年里,除参加过为期两年半的“西医离职学习中医班”,她几乎没有长时间离开过东直门附近的那坐小楼。她最优秀的研究工作完成于1969年至1972年之间,正值“文革”时期。

      1969年,屠呦呦所在的中医研究院接到了一个“中草药抗疟”的研发任务,那是一个不小的军事计划的一部分,代号523,该项目的短期目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物,长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。

      屠呦呦对青蒿素的发现有多重要?

      1967年5月23日,在毛泽东和周恩来指示下,“523项目”计划启动。

      屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方,并整理出了640种抗疟药方集。他们检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。这其中,青蒿素引起了屠呦呦的注意。

      其研究组第一个用乙醚提取青蒿,获得了抗疟效果较好的青蒿提取物。“1971年10月4日,我第一次成功地用沸点较低的乙醚制取青蒿提取物,并在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。这个解决问题的转折点,是在经历了第190次失败之后才出现的。”这一步,至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。

      后来,为了获证青蒿素对人体疟疾的疗效,屠呦呦等人首先在自己身上进行实验,实验效果十分喜人。随后,屠呦呦课题组深入到海南地区,进行实地考察。在21位感染了疟原虫的患者身上试用之后,发现青蒿素治疗疟疾的临床效果非常成功。

      青蒿素有什么用?

      青蒿素是来自一种菊科艾属植物的提取物,对恶性疟疾、脑疟强大的治疗效果。

      疟疾是由疟原虫造成的,经蚊叮咬或血液传播的全球性急性寄生虫传染病,俗称打摆子。每年全球患者在3亿~5亿之间,因疟疾死亡的人数在1百万~3百万之间,其中大部分为儿童。疟疾可引起贫血、脾肿大以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损。

      饱受疟疾之苦的非洲人民称青蒿素为“中国神药”。

      “在人类的药物史上,我们如此庆祝一项能缓解数亿人疼痛和压力、并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有。”斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会如此评价发现青蒿素的意义。

      至今青蒿素仍被用于生产最有效的抗疟药物,据世界卫生组织统计,全世界有6亿患者需要以青蒿素为基础的联合疗法治疗。

      特殊时期新发现成集体财富

      在文革那样的特殊时期,不需要个人署名的论文,新的发现迅速变成了集体的财富。1972年3月8日,在南京一次会议上,以“毛泽东思想指导发掘抗疟中草药”为题,屠呦呦汇报了自己在青蒿上的发现。很快,云南和山东等数个研究小组借鉴了她的方法,对青蒿进行研究。在此后的临床应用中,也有多人做出了贡献。

      1977年,为了赶在国外发表的前面,表明青蒿素为中国人发明,由屠呦呦所在的中医研究院,以“青蒿素结构研究协作组”的名义在《科学通报》上首次发表了青蒿素的化学结构。

      1978年,523项目的科研成果鉴定会最终认定:青蒿素的研制成功,“是我国科技工作者集体的荣誉,6家发明单位各有各的发明创造……”在这个长达数页的结论中,只字未提发现者,只是含糊地说:北京中药所。

      屠呦呦人物争议:荣誉是集体还是个人的?

      “523”项目以“胜利完成”而告终,然而后来的几十年中却争议不断,屠呦呦则被很多人认为“不够淡泊名利”“个性执拗”。

      2011年,屠呦呦曾获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这引发争议:“不能把团队的成果归于一个人”;“把奖颁给她一个人,对项目的其他参与者不公平”。但是拉斯克评奖委员会之所以把奖杯颁给屠呦呦,所依据的是三个“第一”:第一个把青蒿素带到523项目组,第一个提取出有100%抑制率的青蒿素,第一个做了临床实验。

      2009年,屠呦呦出版了专著《青蒿及青蒿素类药物》,但因为引文署名的细节,马上有人撰文批评她:未能充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用——这正是反对方的主要理由——他们认为,屠呦呦夸大了自己的研究组在523中的作用,夸大了自己在研究小组中的作用。

      同样参加“523”项目,并在改造青蒿素分子结构中作出关键贡献的中科院上海药物所研究员李英称屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物证明了青蒿的有效,是重要贡献,但屠呦呦对其他发明环节很难出力。

      屠呦呦曾对媒体表示,青蒿素的事乱了,大家都要说是自己弄的,实际上这可能吗?科学就应该讲究实事求是的,所以呢我就不想再谈这些问题了,你要是信任的,就相信我的那本书,那里面已经说得很清楚了,我这本书实事求是,是根据事实写的。

      北京大学生命科学学院院长饶毅,早在拉斯克奖颁发之前就高度评价过屠呦呦的研究工作。他提到:“我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难,不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家,不愿给我们看。” 但查过一些相关的非公开资料后,他还是得出结论:屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用,因为她的研究组第一个用乙醚提取青蒿,并证实了青蒿粗提物的高效抗疟作用。

      全球最大的、以研究开发为基础的跨国制药企业之一的葛兰素史克(GSK)曾经的中国研发中心副总裁鲁白说“屠呦呦创造了用乙醚来制取青蒿素的方法,这是最原创最重要的发现,后来对青蒿的研究贡献也很多,但都是‘锦上添花’。”
    回复 嵇少丞 2015-10-6 04:25
    观察者网按:2011年8月22日,北京大学生命科学院院长饶毅曾发表长文《今日中国谁最该做院士?》,他次日告诉媒体,文章的主旨是希望中国重视一些在国内做出了杰出工作、而未获适当承认的科学家。他要介绍的两位人物年龄都较大,其中一人还在病中。“他们做出的贡献,在我看来,值得获得诺贝尔医学奖,而他们在国际国内的认可都远低于他们的实际贡献。两位皆非院士,其中一人可能从未被推荐过。”本文发出后一个月,屠呦呦得到了“美国诺贝尔奖”的认可。就在刚刚,10月5日下午,屠呦呦最终获得2015年诺贝尔生理学与医学奖。】


      【写在前面的话】

      首先抱歉,标题是为了吸引眼球。而且,读者可以看到,本文介绍的工作并不适合用院士与否来评价,所以题目应该被批判。本文作为非正规博文一周后,题目将改回以下正文的标题。正文目前作为征求意见稿,也将适当修改后发表于正式刊物,这相反于我平时一般先正式发表后请科学网置于博客的习惯。

      在科学界,我有双重身份:正在实践的科学家和对历史与现实的评论员。第二身份包括我对科学史的兴趣。以前以介绍其他人研究过的科学史为主,近年对感兴趣较长的中国近代科学史,我通过和北大医学部张大庆老师和研究生黎润红的合作,获得了一些史料、正在写文章。如何呈现本文要讲的工作,也得益于“GSK终身生命科学成就奖”评奖委员会的同事们的讨论,他们是鲁白、傅新元、马红、王小凡。

      因为最近我第一身份出现一些情况,引起了出乎我意料的关注,为了避免继续过度解读,而将其中无意义的部分转化为较有意义的事情,我为本文加上目前对我博客感兴趣的外界人士可能注意的标题。

      本文主旨是希望中国重视一些在国内做出了杰出工作、而未获适当承认的科学家。本文要介绍的两位人物年龄都较大,其中一位还在病中。他们做出的贡献,在我(作为科学的评论员第二身份)看来,值得获得诺贝尔医学奖,而他们在国际国内的认可都远低于他们的实际贡献。两位皆非院士,其中一人可能从未被推荐过,这是和题目的联系。同时,我认为如果考虑中国“国家最高科学奖”,其委员会需要做好功课,至少了解到本文的层面,而不是因为争议搁置考虑。

      我希望,有比较多的人,从各方面使他们的成就和贡献为世人所知。如果我们大家努力使他们能在有生之年获得诺贝尔医学奖,才是我第一身份导致的小事件通过第二身份而带来的意义。

      饶毅

      【以下为正文】

      中药的科学研究丰碑

      在中国使用了上千年的传统药物,能否改善现代人类的健康?在中国,有些人可能不认为只是问题,而在中国以外的世界,中药尚未成为主要的药物来源。

      对于中药,有两种截然相反的极端思潮。一种认为中药在现代医学进入中国以后毫无作用,另一种认为中药不能按照现代科学标准来评判、而有中药特殊的标准。

      青蒿素和三氧化二砷的发现,非常清晰地肯定中药仍有益于人类,一个古老的传统还含有很大的潜力改善健康。

      回顾对它们的研究过程,可以看到极端思维的错误,而理性的思维,常常看起来是中间道路,却是合理的、也是进步的必由之路。青蒿素和三氧化二砷两项工作都是以现代科学的方法,遵循现代科学的标准。他们经受了时间的考验、并挽救了无数儿童和成人的生命。

      两个药物都来源于中药,而且碰巧是两位年龄接近的科学家于1970年代初期发现。在大型“523任务”研究抗疟疾药物过程中,中医研究院中药研究所的屠呦呦是发现青蒿素的代表性人物。在以个体科研小组模式自由探索性地研究中药抗癌作用过程中,哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋是砒霜中三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。

      在屠呦呦和之前,陈克恢曾于1920年代在北京协和医学院短期工作,期间用中药做出重要发现,特别是他对麻黄素功能的研究,闻名中外。在到协和工作以前,陈克恢留学美国留学获得很好的科学训练。在协和工作以后又回到美国,在学术界和药物工业界,特别是药理学界,陈克恢蜚声国际。

      1950年代后中国闭关锁国二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都没有可以和陈克恢相比的训练背景。他们分别在1950年代就读于北京医学院(现北大医学部)和哈尔滨医科大学,他们在从事关键发现时期的工作条件也远非理想。1960年代中后期和1970年代初期,中国正在“伟大的无产阶级文化大革命”热潮中,是中国历史上奇特的阶段。在经历了有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致的几年、在将中国科学院和大学有经验的科学家和教授纷纷被批斗、关牛棚和靠边站后,到1970年代初,大学、科研机构很多人都无所事事,甚至每天工作时间主要是看只有4版的《人民日报》等报刊,有些女科学工作者当时也加入上班打毛衣的行列,科研经费和科研课题更是很少。在这样的时代背景下,竟然有人做出重要的发现,而且堪称中国近代可能最重要的两项药物发现,其记录迄今未被大量投资药物开发的今天中国医药界所超越。

      肯定和认可屠呦呦和张亭栋的工作,回顾他们的工作,不仅对于他们有意义,而且本文希望能够刺激其他人更仔细的研究、以期总结有益的经验和值得汲取的教训,促进今后中国的医药更快更好的研究和对自然的有效探索。

      青蒿素和屠呦呦

      现在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它是起效最快的抗疟药,可以在一线使用,也是在对其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下,可以改用的药物。当然,青蒿素并非无缺点,也不是可以替代所有其他抗疟药的唯一药物。但是,它确实治疗了很多病人,有时起到了起死回生的作用。在结构上,青蒿素完全不同于其他抗疟药,是全新的一类药物,迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物,以便改进疗效、减少抗药性。在科学上,青蒿素作用的机理,迄今尚未完全阐明,仍然是研究的问题。

      对于青蒿素的发现,知道的人也不少,但有较大争论。主要的一个问题是,屠呦呦是否可以作为其代表人物。

      “523”任务,是毛泽东主席和周恩来总理,应越南的要求、也考虑中国南方的疟疾问题,而开始的全国性抗疟研究计划。其组织起始为1967年5月23日,那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时代。组织的主要协调办公室一直在军事医学科学院。参与的单位遍布全国很多地方,北京、上海、云南、山东…,人员至少几百人。毫无疑问,这是一个大规模合作项目,其中有很多人的集体起了作用。但是,是否有代表人物?谁是代表人物?

      1930年出生的屠呦呦,1951年至1955年就读于北京医学院药学系生药学专业,其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位,于1969年被召集加入“523任务”。

      “523”计划分成几个部分,分别制造已有西药的仿造品、衍生物,从中药中寻找抗疟药,制造驱蚊剂。在中药里面,不同课题组试了很多中药,包括药效较强、但副作用较大的常山。不仅古代中药书上,就是50年代和60年代,中国民间都有使用青蒿的记录。中医研究院中药研究所屠呦呦课题组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,共808个,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%~80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给课题组提供了筛选了多个中药的清单(矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等)。屠呦呦课题组也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物效价仅30-40%。1971年,屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗疟作用达95-100%,这一方法的提出立即导致发现青蒿的高效性。1972年3月,屠呦呦在南京523任务的会议上报告这一结果,获得大家注意,但并未成为唯一的重点,会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构,并继续进行合成的研究;仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上,搞清化学结构;青蒿、臭椿等重点药物,在肯定临床效果的同时,加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。

      屠呦呦课题组工作其后集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物,以后钟裕蓉成功地获得青蒿素结晶,她们取得分子式。由屠呦呦课题组成员携带青蒿素,以其他课题组(如中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等)为主分析青蒿素分子、解析青蒿素结构。在获知屠呦呦小组1972年结果的情况下,山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作,云南省药物研究所都分别进行青蒿的提取工作,山东省中医药研究所和云南省药物研究所独立获得了抗疟有效单体,并分别命名为“黄花蒿素”(山东)和  “黄蒿素”(云南)。1974年,黄花蒿素和黄蒿素都被认为都是北京的青蒿素。

      虽然青蒿素历史有很多争论,无异议的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,乙醚提取对于发现青蒿的作用、和进一步研究青蒿都很关键;2)具体分离纯化获得青蒿素的钟裕蓉,也无疑是屠呦呦课题组的成员;3)其他提取到青蒿素的小组是在公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿作用以后进行的。

      有关青蒿素的历史回顾很多,本文仅限于明确一个问题:屠呦呦确实在青蒿素的发现过程中起了关键作用。其他课题组和科学家,确实起了很重要作用,屠呦呦的工作有前人的基础,也有她课题组人员起很重要作用。肯定她的作用并不埋没其他人的作用。应该有更详细的历史记载,让人们知道“523任务“组织者和主要参与者的贡献。

      砒霜和张亭栋

      砒霜的化学成分为亚砷酸(三氧化二砷)。

      用砒霜治病,中药有传统,西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用亚砷酸治疗白血病,但未获普遍承认和推广。

      1971年3月,哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾蜍等治疗淋巴结核和癌症,韩太云将其改制水针剂,称"713"或"癌灵"注射液,通过肌肉注射治癌,有些肿瘤病例见效,但毒性太大而导致被弃。

      哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋继续此工作。张亭栋1950年代毕业于哈尔滨医科大学、六十年代曾经参加西医学中医训练班。

      1972年后,张亭栋等一方面开始主要集中做白血病,而不是无选择地做太多疾病,另一方面他们将组分分别检测,发现只要有砒霜就有效,而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用。后两者对于治疗无用。

      1973年,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文,报道他们用“癌灵注射液”(以后也称“癌灵1号)治疗6例白血病病人。他们明确主要用砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化地汞)”,结果6例慢性粒细胞性白血病人都有改善,对其中一例有急性变的患者也有效。他们提到还正在研究对急性白血病的作用。

      1974年,他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”。总结他们1973年1月至1974年4月对不同类型的白血病进行治疗,发现“癌灵1号”对多种白血病有效、而对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实》。1979年,荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道癌灵1号治疗后存活4年半和3年的两例病人,皆为急性粒细胞性白血病。

      1979年张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》。总结他们1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病总共55例,其中1973年至1974年23例用癌灵一号,1975年至1976年用癌灵一号加少量化疗治20例,1977年至1978年用癌灵一号加少量化疗治12例。对于每一个病例,他们都具体分型,有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转,缓解率70%,12例完全缓解,对病人的毒副作用小,他们还用十倍于成人的剂量,给12只家兔注射癌灵一号,未见心、肝、脾、肾毒性作用。

      有三个重要问题:1)张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”,而不是同时使用的其他中药、和化疗西药?2)他们是否意识到癌灵一号的作用来源于三氧化二砷,而无需轻粉(汞)?3)他们是否知道三氧化二砷对早幼粒细胞白血病的作用?这三个问题,在1979年《黑龙江医药》杂志中,可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案:1)有三例病人(一位成人、两位儿童),单纯使用癌灵一号,不用其他中药、不用化疗西药,也显示疗效,其中当时儿童存活已经4年,成人已存活9个月;2)在第11页,他们指出“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷”,其他中药为“扶正”,他们明确这些中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况;3)在第10页和第11页指出,他们明确指出对早幼粒型白血病效果最好。

      可以说,到1979年,张亭栋和不同的同事合作发表的论文,清晰地奠定了我们今天的认识:三氧化二砷治疗白血病、特别是急性早幼粒白血病(acute  promyelocytic  leukemia,APL,也既法国-美国-英国分型的M3型白血病)。

      1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科  (指导:张亭栋;执笔:李元善,胡晓晨;参加人:李明祥,张鹏飞,荣福祥,孙洪德,李会荣,吴云霞,检验科血研究室)在《黑龙江中医药》发表《癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结》,报道癌灵一号对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合白血病座谈会上,张亭栋、李元善公布了《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究―附22例完全缓解分析》和《98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨》。

      1984年,张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”。总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病,分析其中完全缓解的22例。他们指出,完全缓解的22例中,7例为M2型,15例为M3型白血病(既APL)。他们也指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写《癌灵1号(713)注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究》。

      1991年在《中医药信息》杂志,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”,应该是1984年张亭栋、李元善文章中的的延伸。1991年文章指出,他们从1974年到1985年以癌灵一号治疗急性早幼粒白血病32例,19例完全缓解,五年存活16例。

      1992年,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”,作为“经验交流”,介绍的内容完全相同于1991年论文。比较奇怪的是,英文文献基本都引用这篇文章。这篇也是中文,内容是1991年的简介,而实际发现在1973年就有文章,在1979年就明确对APL的作用最好。

      张亭栋研究的几个问题

      张亭栋等当时的研究,没有对照。是因为他们不知道,还是觉得不能用不治疗作为对照?1982年,张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论文章,显示他知道医学研究的规范,但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组,即使是建立无害的‘空白对照’,也是不允许的,只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组,如对急性白血病或其他恶性肿瘤等,也可以说明”。这种说法有些人接受、有些人不接受,但其中的道理很清晰。

      中医理论是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用?如果我们今天复习这些文献,可以看到,中医辨证分型,对于三氧化二砷治疗白血病没有意义。比如,他们谈到对急性白血病的中医分为五型,而治疗时使用三氧化二砷并无差别,对于其他辅助的中药,也许这些分型起作用,但当证明三氧化二砷有作用,而其他中药不用也可以的时候,中医分型的意义就没有确定。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后,适应症和效果更确切。有趣的是,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没有谈中医理论,而其后多篇论文讲解中医辨证分型。

      中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献

      急性早幼粒白血病(APL),曾被认为是白血病比较凶猛致死的一种。1973年,法国Bernard等推出的西药化疗大大提高了治愈率,其后改进的方案成为世界主流治疗方法。1973年张亭栋等发现亚砷酸(三氧化二砷,As2O3)对白血病的治疗作用、至1979年完全清楚其最佳适应症为M3型白血病(也就是APL)。

      1983年,Koeffler  总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年,美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺维甲酸治疗一例APL病人,对白血病有缓解、因其他原因去世。1984年,瑞典的Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。

      1985年,上海第二医科大学王振义用全反维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反维甲酸(合并和单独)治疗六例APL病人。1988年,王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文,总结他们用全反维甲酸治疗24例APL病人,获得完全缓解。这篇论文,使有关医生瞩目全反维甲酸治疗白血病,引起广泛重视,在国内外较快得到重复和推广,为APL病人带来福音。

      1995年,大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”,  以复方青黛片治疗60例APL,完全缓解率98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄,估计是雄黄的硫化砷起作用。

      1996年2月,哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎等在《中华血液学杂志》当年第二期发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”,总结他们自1992年至1995年用简化为三氧化二砷(不含汞)治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的73例。初治患者完全缓解率为73%,复发患者完全缓解率为52%,与全反式维甲酸无交叉耐药。

      1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si  GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、、张鹏、张亭栋、G  Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文。该文报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所,用体外培养白血病细胞,开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。

      1997年,徐敬肃,段秀锦,徐莹,辛晓敏,宋晓红,张庭栋在《中国血液学杂志》报道对于一例三次反复发作的APL病人,每次用癌灵一号,获得20年存活。

      1997年《血液》杂志发表沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文,他们用纯化的三氧化二砷治疗15例APL,其中10例只用三氧化二砷,取得90%的完全缓解率。

      1998年,世界最权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表位于美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们在12例其他治疗后复发的APL病人,用三氧化二砷,观察到11例完全缓解,其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。

      从此,国际医学界广为接受三氧化二砷对APL的治疗作用。

      迟迟未至的认同

      屠呦呦和张亭栋的研究成果,国际国内都认可:都得到了应用,直接产生治病救人的效果。但是,两人由于不同的原因,个人没有获得中国充分的认可,也缺乏国际肯定。

      青蒿素的发现和应用,广为人知。而屠呦呦的贡献,却一直有争议。其原因,还待历史学家细究。初步可以看到:与齐心协力的“两弹一星”大计划不同,青蒿素的研究几乎从头到尾经常出现矛盾,不同课题组之间矛盾,课题组内部不同人之间的矛盾。当时的研究人员,因为文革的原因,一般年资都比较低,有了课题组也相互不服气。论文写作不及时、发表不规范,英文论文更滞后,留下争议的余地。如果按现在自己先发表论文再与他人分享,争论会少很多。不过,这样虽然对科研人员好,对于病人就不一定是最好:如果都要等一家发了论文,其他课题组才能用药,当时有些病人就不可能用药,其中有些生命可能就不存在了。

      张亭栋虽然被《纽约时报》报道过,但未受到中国的充分肯定,在国际学术和医学界也几乎默默无闻,其原因不在矛盾。他的课题组,有人发生过矛盾,但在很后面。从1973年开始发表的论文中,张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可,可能与所在地区有关,也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人没有充分意识到其工作重要性的可能性。

      1998年,在《中西医结合杂志》,陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期,哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在两次实践中发现三氧化二砷(简称氧化砷)治疗继续早幼粒白血病(APL)有效。进两年来,我们与哈医大合作,应用氧化砷注射液知道对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐用的APL复发病人”,肯定了张亭栋的工作。

      但几乎所有英文文献,都不知道张亭栋的关键作用,引用的文献不太提他的名字。几乎所有英文文献并不知道张亭栋发现三氧化二砷治疗白血病的有关论文早在1973年到1979年就发表。很多英文文献,包括国内学者在国外发表的文献,和国外学者的文献,都将三氧化二砷治疗白血病的发现定为1992、甚至1996年。例如,重复中国结果,也有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文,在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章,在引言中说中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解,然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文。

      1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍,虽然介绍了张亭栋,但说他的文章是1992年发表的。

      张亭栋本人很少英文论文。2001年,张亭栋和陈国强为共同第一作者(其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟、陈竺,通讯作者为陈竺)在国际期刊《癌基因》发表论文,介绍三氧化二砷,在引言中,他们也称最近发现三氧化二砷对APL的作用,引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文内,说明三氧化二砷的研究始于1971年,但没有文献,号称治疗了一千多不同癌症的病人,观察到对几种癌症的作用,包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”,但是也无文献引用。然后,文章说对APL作用的初步报道于1992年,引用孙鸿德的“经验交流”。这样,张亭栋本人作为第一作者的英文文章就没有引用自己1970年代的几篇文献,把自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现,全部淹没了。而1992的论文,在本质上,与1979年的文章无差别,既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。

      2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de  The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时,在图中显示了1970年代张亭栋的里程碑作用,但引文是孙鸿德等1992年经验介绍(在引文中注明是证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文)、和1996年张鹏等的论文。

      因为1992和1996这两篇文章是中文文章,而且没有引用1970年代文献,所以,国外学者一般不能知道原始文献。

      王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展,对于三氧化二砷对多种癌症的治疗,引文为2002朱军等文章。对于三氧化二砷治疗APL引文为1992年孙鸿德等的经验交流、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

      张亭栋的作用和发现年代,在国际上尚未得到重视。

      肯定张亭栋和屠呦呦的意义

      中国肯定张亭栋和屠呦呦等,不仅是对于他们迟到的感谢,也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。直接马上可以研究的是确定三氧化二砷的可能还有其他治疗作用。癌症中就包括肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、淋巴肉瘤等。比如,方锦声等1981年在《江苏省医学科学情报所》总结对42例晚期原发性肝癌的治疗作用,癌灵一号加外科手术的三年存活率为42%,其中5例生存超过5年,而单纯手术的三年存活率为8%,无超过5年者。1988年李元善、张亭栋、王兴榕、刘旭在《肿瘤防治研究》报道他们在体外细胞培养观察到癌灵一号对肝癌细胞系的作用。间接来说,严格地研究其他中药成分的作用,可能还有更多发现。中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地仓促上马制造一些药,如果有严格检验,可能适应症会更明确,世界才能接受,真正适合的病人才能得到帮助。

      研究青蒿素和“523任务”历史,有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。“两弹一星”是成功的例子,青蒿素的经验并不同于两弹一星。而彼时还有遍布全国的“气管炎办公室”、“慢性老年性肺心病”等课题,耗费的人力、物力可能不下“523”,但结局并不乐观。汲取这些先例的经验和教训,对于目前的多个大项目,也许有裨益。

      人无完人  实事求是

      如果哪天屠呦呦和张亭栋获得了中国的普遍认可、甚至世界的肯定,我希望,中国大众不能简单地英雄崇拜,认为他们是完人。他们不是,也没有人是。

      他们的工作都有前人的基础、以及合作者的贡献。在青蒿素发现过程中,全国合作的任务,很多人参与了、并作出重要贡献。屠呦呦课题组内部多个成员也有重要贡献。不能因为肯定屠呦呦就否定课题组其他人员的贡献、其他课题组的贡献。

      他们有才能,但并非才华出众,而是以自己的能力,在合适的工作上,认真做好工作,做出了重要发现。

      他们的性格也非人人要学习的榜样。我自己和屠呦呦交流也觉得有一定困难,特别是不欣赏她把中医研究院的原始材料都收藏在自己家,不交出来给研究院,也不给我们看。

      他们的药物救了成千上万人的生命,我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学,有着客观的标准,也可以通过争论将我们带近真理。
    回复 求真留实 2015-10-6 07:57
    哈哈!饶毅是我的表侄,杨宝峰是我的土博同学。
    回复 老修正传 2015-10-6 10:56
    毛泽东时就如此:阴阳反背,上土下日!
    回复 xuexiyanjiu 2015-10-6 10:59
    1、祝贺三无人员屠呦呦获诺奖。
    2、中国科教体系,需要一次总结、反思、大刀阔斧的清理和改革。
    回复 gaoshan 2015-10-6 22:22
    中国的很多评选都是暗箱操作,习惯了,

    嵇老师,我建议您的评论不要这么长,有必要就合并到正文
    回复 BD8MO 2015-10-7 08:07
    评院士我想更应该注重其人格的无私性、一般学术理论的是非判断能力、正确的学术评判和推介能力。只有具备这些能力的人才能正确引导科学的正常发展和进步。只爱埋头苦干而不注重更多培养新人的专家并不适合院士这个角色,往往这样的人成果更多,他们根本没有更多的时间提供公共服务。
    回复 爱因斯坦 2015-10-9 15:51
    反倒是两个被取消头衔的人,在中国现在的遴选标准下,真的有院士水准。
    回复 爱因斯坦 2015-10-10 10:09
    嵇老师,张廷栋老师迟早会被肯定的,我们相信。

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    GMT+8, 2016-3-22 14:46

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