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如何评价张生家与谢灿两人的文章?

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发表于 2015-11-18 00:37:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 icalys 于 2015-11-18 00:36 编辑

谢灿的文章《A magnetic protein biocompass》终于在《Nature Material》上发表了,首先恭喜一下作者的文章发表。这也意味着,我们首次有机会比对谢灿与张生家的文章,对两人关于“抢发”文章的争议做出有一个客观评价。

首先,我来总结并点评一下谢灿的文章所描述的研究成果。

总结:
文章回顾了目前已经提出的动物利用磁场定位的机理。第一,光感蛋白Cryptochromes(Cry)可以在光线刺激下对地磁场产生反应,而缺失这个蛋白的果蝇会失去磁感应的能力,因此Cry被认为对动物磁感应起重要作用。但是Cry本身不具备磁极性,因此不具备指南针的功能。第二,由动物体内具有磁性的矿物质所形成“magnetite”被认为是另一个磁感应的机制,这些磁性矿物质已经在多种动物的器官中被发现,但是有研究指出这些矿物质与磁感应无关。

基于以上两点,谢灿在文章中提出一个猜想——应该存在一个具有磁性的蛋白,能与Cry结合,并且具有磁受体的功能;谢灿将这个假设中的蛋白命名为MagR(“we predict the existence of a protein which forms a magnetic entity (designated MagR) that interacts with Cry and functions as the actual magnetoreceptor“)。为了寻找满足上述定义的MagR,谢灿从存在于果蝇体内的含铁的蛋白中层层筛选,最终锁定了一个能与Cry稳定结合的铁硫蛋白(CG8198),这个CG8198与细菌铁硫簇组合蛋白IscA1同源(”Drosophila CG8198 is the homologue of the bacterial iron-sulfur cluster assembly IscA1“)。

接下来,谢灿对此铁硫蛋白及其与Cry形成的复合结构进行了鉴定,发现此铁硫蛋白可以线性排列,形成长链聚合物,而Cry会包裹在其周围,形成一个复杂的长棍形的大分子结构。谢灿证实这个大分子可以对微弱的地磁场产生反应,并沿磁场方向改变角度。这个大分子对磁场的敏感度归功于线性排列的铁流蛋白。

综上所述,谢灿文章的主要结果是证明了某一特定的铁硫蛋白,能与已知和磁感应相关的Cry结合,形成纳米级大分子结构(“We are able to unambiguously prove that a specific Fe-S cluster protein in animals interacts with the known magnetoreception-related protein cryptochrome and forms a nanoscale macromolecular complex)。

点评:
1、谢灿所提出的”MagR“,须符合两个条件:一是具有磁性,二是能与Cry结合。最后从果蝇体内存在的含铁的蛋白中,筛选出了一个能与Cry结合的CG8198,即IscA1铁流蛋白。然而,包括IscA1在内的铁流蛋白的磁性是已知的【1】,所以此文新颖的地方主要是证实了铁流蛋白能与Cry结合形成大分子聚合物,并鉴定了其分子结构。
【1】Helmut Beinert et al., 1997. Iron-sulfur clusters: nature's modular, multipurpose structures. Science, 277, 653.

2、文章证实了鸽子视网膜中同时存在Cry和MagR,但是并没有证实在活体生物中存在MagR/Cry复合结构,也没有实验结果显示这样的复合结构对生物磁感应起到任何作用。因此,MagR/Cry复合结构作为生物磁感应的机理,仅仅是一个猜想。

更多点评可以参考Nature News的新闻【http://www.nature.com/news/long- ... -discovered-1.18803】。


然后,来总结和点评一下张生家的文章《Magnetogenetics: remote non-invasive magnetic activation of neuronal activity with a magnetoreceptor》。

总结:
文章首先回顾了目前已有的控制神经元活动的技术(”neuromodulation techniques“),包括光遗传(optogenetics)和脑深层电刺激(deep-brain stimulation),并指出其对脑组织损害等缺点。光遗传指的是,利用基因工程的手段将动物用于感知光线的光感离子通道(如channelrhodopsin)表达到神经元的细胞膜上,以达到通过光来控制神经元活动的目的。

张生家的文章中的磁遗传(“magnetogenetics”)与光遗传是同样的思路,即利用基因工程将磁感应受体表达到神经元中,以通过磁场而不是光来控制神经元活动。张生家将具有磁性的铁硫蛋白Isca1分别导入并表达到神经元(in vitro)中,通过荧光成像和电生理记录到了在磁场作用下的神经元活动。张生家还将Isca1导入并表达到线虫(in vivo)的肌肉细胞和触觉神经中,发现在磁场刺激下,线虫产生了收缩的动作。

文章提出磁遗传与光遗传相比的诸多优势,包括非侵入性、远程、穿透性、均匀性、和安全性(“Magnetogenetics is noninvasive, remote, penetrative, uniform, and safe.”)

综上所述,张生家文章的主要成果在于实现了通过磁遗传手段控制神经元活动的技术(“The main discovery of our study is the neurotechnological and conceptual invention of magnetogenetics.”)。

点评:
1、虽然磁遗传的概念由来已久,但是在张生家的文章之前,没有人研发出真正意义上的磁遗传技术,主要是由于目前还没有人在动物中找到能够感应磁的神经元或受体。张生家寄希望于铁硫蛋白的磁性,将Isca1铁硫蛋白表达到神经元里,尝试对神经元活动的磁遗传控制,这其中有很大的运气因素。

2、文章中虽然利用铁硫蛋白,实现了控制神经元活动的磁遗传技术,但是并不清楚其工作机理。


以上是对谢灿和张生家各自文章的从学术角度的分析,基于以上分析,下面我来尝试回答一些张生家与谢灿的这场学术争端中的焦点问题。

1、谢灿在Nature Material上发表的研究成果,是否是张生家磁遗传研究的先决条件?
答案是否定的。张生家文章中磁遗传的必要条件是知道铁硫蛋白(Isca1)具有磁性,然而铁硫蛋白的磁性早已有研究证实,因此不是谢灿文章中的原创发现。谢灿的研究成果的重点是与Isca1与Cry结合形成的,而张生家文章中并没有用到这一点。


2、张生家文章和谢灿文章是否包含相同内容?
张生家和谢灿在各自的文章中分别使用了“MAR”和“MagR”的名字。因此表面上看来,张生家的文章中包含谢灿当时未发表的结果。然而在张生家的文章中,所谓MAR单纯是将Isca1重命名,以突出其作为实现磁遗传的一个技术;在谢灿的文章中,所谓MagR是指任何具有磁性、且能和Cry结合的蛋白,以突出其MagR/Cry复合结构用于动物感知地磁场的猜想。因此,MAR和MagR虽然名字相近,但两者属于不同的概念。除此之外,两文章没有任何相同的实验或结果。


3、谢灿是否应该加到张生家文章中的共同作者之列?
谢灿认为具备磁感应受体功能的MagR是他耗费大量精力筛选出来的(“Xie says that he used a painstaking whole-genome screen to identify a protein containing iron and sulfur that seems, according to his experiments, to have the properties of a magnetoreceptor.”)【2】,因此张生家使用其提供的MagR蛋白则应将自己包括在共同作者中。

然而事实上,谢灿之所以耗费大量精力筛选MagR,是为了满足”能和Cry结合“这一个条件,而最后筛选出的Isca1铁硫蛋白的磁性是已知的。张生家的文章中所述磁遗传,只用到了Isca1的磁性而没有用到其能与Cry结合的性质,也就是说,张生家的文章没有用到谢灿文章中的原创结果。

当然,张生家之所以会注意到具有磁性的Isca1这个铁硫蛋白,是因为机缘巧合认识了谢灿,并且使用了谢灿提供的质粒和抗体。从人情角度张生家可以选择把谢灿放到共同作者里,但是把其贡献放在致谢里的确符合学术规范。

【2】http://www.nature.com/news/chinese-scientists-row-over-long-sought-protein-that-senses-magnetism-1.18397

综上所述,我认为张生家与谢灿关于文章署名之争和发表先后之争已经可以停息了。现在两人的文章各自发表,各自均不再共同作者之列,各自文章的内容也没有冲突,犹如两人从未合作过一般。然而笼罩在这场争议背后最大的谜团依然没有揭开——据Nature News证实,这场争议最初是由鲁白向清华状告张生家窃取其实验材料和想法(“
Documents seen by Nature show that the university has launched an investigation into Zhang's actions after Lu complained that Zhang stole his research materials and ideas
”)【2】,因此鲁白在这场争议中到底起到了什么样的作用?张生家与谢灿合作的破裂是否有鲁白的参与?我十分期望清华和北大能够公开其调查结果,不要遮遮掩掩,将这件事背后的真相公之于众。



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 楼主| 发表于 2015-11-19 19:23:02 | 显示全部楼层
如果他另外再做一个MagR敲除突变体看果蝇是否会失去磁感应的能力的实验

嗯,是的,这个实验确实值得一做(谢灿的文章缺少这一块,或许就是审稿很久的原因)。如果说失去Isca1的果蝇失去了磁感应能力,那么就就会进一步加大谢灿的理论的可能性。不过这个实验也不能完全证明,MagR/Cry复合结构直接被动物用作“磁针”,因为也有可能是你说的第二种情况,
Cry只是磁感应信号通路下游的一个组分,并不是磁感应信号的受体

或许谢灿之所以极力反对张生家的文章投稿,是因为他觉得张生家只用Isca1便能实现让神经元对磁场做出反应,使他的基于MagR/Cry复合结构的磁感应理论遭到打击?但是事实证明谢灿文章的发表并没有因张生家的磁遗传文章受到影响。至于“发现”的归属问题,我觉得并不矛盾,假设两人的研究将来都被证明是正确的,那么谢灿是Isca1(MagR)作为自然界的磁感应受体的发现者,而张生家则是磁遗传技术的发明者,不存在任何一方侵占另一方的成果的问题。在我看来,这件事在媒体上被塑造成”抢发“风波,有很大的炒作嫌疑。我不知道这样炒作的目的是什么,但是效果是看到了:一是大众把注意力集中到张谢的矛盾而忽略了鲁张的矛盾,二是夸大宣传了谢灿的文章的重要性(试问,早在2014年底,谢灿的文章便已投稿,为何现在突然受到这么大关注?)。
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 楼主| 发表于 2015-11-19 20:34:49 | 显示全部楼层
Charis.L 发表于 2015-11-19 19:47
首先,我在前面根据你提供的信息,分析认为“找着受体”可能是磁感应技术领域实现突破的关键(除非你现在 ...

在谢灿的文章发出来之前,我确实也一直这么认为的,但是他的文章发出后,发现自己被媒体报道忽悠了。
张生家在他的文章中没有任何地方声称自己发现了(或可能发现了)自然界中动物感应磁的受体,而大众之所以会以为张生家为了这个荣誉而“抢先”发表他的论文,其实是受无良媒体先入为主误导的结果。

现在两人的文章均已发表,只要是读过这两个人的文章的人,都很容易看出来各自做了什么,并没有你说的会存在误导人的地方。特别是磁遗传有光遗传的先例,没人有人会把发现自然界中受体的人和把受体表达到神经元里的人混为一谈。
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 楼主| 发表于 2015-11-19 14:31:42 | 显示全部楼层
Charis.L 发表于 2015-11-19 13:44
。。。。

“张生家文章中磁遗传的必要条件是知道铁硫蛋白(Isca1)具有磁性”,“张生家之所以会注意到具 ...

你说的有道理,光遗传能成功是基于对动物视觉系统的深入了解,包括感光的受体(即rhodopsin)。
而磁遗传长久以来没有做出来的原因是没有人知道磁感应受体,就连动物磁感应的器官都不能确定。
假如说一个人找到了动物磁感应的受体,那么这个人对磁遗传的成功将是有重要推动意义的。

但是谢灿在他的文章中并没有找到动物的磁感应受体,其所述MagR/Cry复合结构作为动物磁感应的机制仅仅是一个假说。谢灿虽然证明MagR/Cry复合结构可以对地磁场反应,并证明Isca1(MagR)和Cry均存在于鸽子视网膜中,但是他没有证明MagR/Cry复合结构存在于动物器官中,更没有证明这个复合结构是否对动物感受磁场有作用。

因此,张生家单纯用已知具有磁性的Isca1来做磁遗传,居然成功了,这纯属运气好。张生家没有用到MagR/Cry复合结构,因此谢灿的理论对张生家的研究没有实际推动意义。当然,科学研究是一种创作,需要灵感,如果没有遇到谢灿,张生家或许不会有想到Isca1并将其付诸行动,而科学家在交流中互相激发灵感是常有的事,不足以作为理由来争抢功名。


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发表于 2015-11-18 04:02:02 | 显示全部楼层
Well done!
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发表于 2015-11-19 02:39:07 | 显示全部楼层
Great analysis!
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发表于 2015-11-19 13:44:41 | 显示全部楼层
本帖最后由 Charis.L 于 2015-11-19 13:54 编辑

。。。。

“张生家文章中磁遗传的必要条件是知道铁硫蛋白(Isca1)具有磁性”,“张生家之所以会注意到具有磁性的Isca1这个铁硫蛋白,是因为机缘巧合认识了谢灿”,呵呵作者为什么不把这两句放在一起,说机缘巧合也是醉了,这篇评论充分显示了语序编排对读者接收观点的重要性。

评论者说“没有人研发出真正意义上的磁遗传技术,主要是由于目前还没有人在动物中找到能够感应磁的神经元或受体”,试想如果没有谢灿对这个蛋白在果蝇中的初步研究,张生家要看多少文献才能找着并确定使用这个蛋白做实验呢,评论者后面却又说“铁硫蛋白的磁性早已有研究证实,因此不是谢灿文章中的原创发现”,一定是忘了前面自己描述谢灿的“层层筛选”,用生物信息手段能预测那么多蛋白,有的家族一堆蛋白,但是只有证实了功能才有意义啊,而且为啥说张生家的时候就说他研究的是“磁遗传技术”,说谢灿就把范围缩小到“找xx蛋白的结合蛋白”呢,这个结合蛋白不就是感应磁的受体吗,评论者自己都说了没受体不行。

而且看了评论者的描述,我反而觉得磁遗传技术的关键就是“找着受体”,受体是这个领域研究的瓶颈,而一旦找着了受体后续工作的开展会不会很简单或该领域是不是就会进展飞快我们不知道,但是张生家的贡献也只是"找着受体"之后做出的贡献,而不是打破瓶颈的人。
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发表于 2015-11-19 16:04:57 | 显示全部楼层
希望有更多专家出来 进行论证,从我个人来说,是为了希望证实我作为一个外行的感觉。
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发表于 2015-11-19 17:35:12 | 显示全部楼层
本帖最后由 Charis.L 于 2015-11-19 17:56 编辑
icalys 发表于 2015-11-19 14:31
你说的有道理,光遗传能成功是基于对动物视觉系统的深入了解,包括感光的受体(即rhodopsin)。
而磁遗传 ...

“光感蛋白Cryptochromes(Cry)可以在光线刺激下对地磁场产生反应,而缺失这个蛋白的果蝇会失去磁感应的能力。”但是又有“Cry本身不具备磁极性,因此不具备指南针的功能。”正是基于Cry没磁性却对磁感应功能有特别等大的影响,所以推断只靠Cry自己基本不可能成为磁感应受体,于是就有两种可能:
1.Cry和其他物质形成复合物作为磁感应受体,Cry缺失导致受体缺陷导致磁感应能力丧失;
2. Cry只是磁感应信号通路下游的一个组分,并不是磁感应信号的受体(ps:一般我们说信号通路,信号的受体是该通路最上游的组分),该组分缺失中断了信号传导,下游本应该有的效应无法启动,导致词义上果蝇”丧失磁感应能力“,这种情况其实是丧失了”传导能力“或”反应能力“,而不是真正丧失磁感应能力;


当然具体谢老师为什么选择了第一种假设而不是第二种来进行探索我们不清楚,但是他确实选择了第一种,然后他确实找到了能和Cry结合并有磁性的蛋白,这就很大程度上提高了”Cry和其他物质形成复合物作为磁感应受体“假设的可能性——那么下一步,大概就是你所说的(关于“但是他没有证明MagR/Cry复合结构存在于动物器官中,更没有证明这个复合结构是否对动物感受磁场有作用。”的质疑),如果他另外再做一个MagR敲除突变体看果蝇是否会失去磁感应的能力的实验(我没看原论文,或许已经做了?这是比较常见的研究信号通路组分的遗传学实验),再能把这种复合物直接从生物体内提取出来,这样大致就可以比较完整地证明这个复合体是自然生物体内的磁感应受体了。在一些新闻里也提过谢灿和许多人都有合作,说不定就是把这些进一步证明可靠性的机会让给了其他人,包括把这一个在自然生物体内存在的磁感应模式中发现的重要蛋白送给别人做应用方面的研究(也就是和张或者鲁的合作 这个搞不清各方说法不一样),没错谢灿和张生家的区别就在于,谢发现了这个很可能对动物进行磁感应有重要作用的蛋白,而张是利用了这个成果去搞应用研究,并不是你说的单纯碰运气和灵感碰撞,所以不能说  张没有用到MagR/Cry复合结构就不算谢的研究对张的研究有推动性意义,还是内句话没有谢的初步研究成果张不知道得看多少文献才回去考虑用这个蛋白来做他自己的研究。


另外你说”争抢功名“的问题,张搞自己的应用研究当然没问题,但是他并没有最初”发现权“,只是优先进行了应用方面的理论研究,他的发现权也仅限于这个后续应用研究的方面,在这个事件里错就错在张生家没有尊重谢的最初“发现权”,没有等到谢发表文章(即使张有考虑自己利益的各种理由,但是张为了自己的利益损害了谢,让谢躺着中枪),这才是谢灿他们说的“学术伦理”问题。

另外,我还想补充一句,根据前面的分析,关于“铁硫蛋白的磁性早已有研究证实,因此不是谢灿文章中的原创发现”这个奇葩申辩理由,大家应该都能看出来到底是哪里不靠谱。=  = 这句话真的是到底是张生家自己说的吗?还是挺他的人说的? 。。。。。如果是他自己说的,往好了想可能是突发事故太紧张了,否则只能呵呵呵。。。。

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发表于 2015-11-19 19:47:16 | 显示全部楼层
本帖最后由 Charis.L 于 2015-11-19 22:12 编辑
icalys 发表于 2015-11-19 19:23
嗯,是的,这个实验确实值得一做(谢灿的文章缺少这一块,或许就是审稿很久的原因)。如果说失去Isca1的果 ...

首先,我在前面根据你提供的信息,分析认为“找着受体”可能是磁感应技术领域实现突破的关键(除非你现在不认同这个观点了),这个找着受体的人是谢灿而不是张生家,这是我说的“发现权”,至于受体作用的机制或者说怎样传递磁信号是另一个问题,即使能存在可以实现磁感应的两种机制,一种是自然中本身有的,另一种在技术中应用(也就是人工修改的)当然不矛盾,但是起码得明确真正突破了瓶颈“找着受体”的人的是谁啊,发个文章都不注明发现者,只说人家提供蛋白和质粒什么的,别人还以为是你自己发现的(就用类似于“铁硫蛋白的磁性早已有研究证实,因此不是谢灿文章中的原创发现”这种容易外区大众观点的理由),如果没有人站出来谴责,将来这种事谁能说清楚。

再者,我们就说“找磁感应受体”这个研究本身,Cry虽然是谢描述的机制的重要参与成分,但本质上却是引导找到磁感应受体的重要线索啊,不管是谢还是张,他们都是做生物磁感应领域的,难道你觉得谢就不会考虑自己做的研究有多大应用价值吗?从“大家智商都很高”的原则出发,我认为所有人肯定都很清楚,但谢还是愿意把自己找到的蛋白,在还没发表的情况下,作为接下来磁感应研究和应用研究的重要新线索提前提供给其他的研究者,交换时提出的要求仅仅是等他们的文章先发表,所以这根本不是各自研究成果“不冲突”就可以擅自违反约定的问题。


再者,你说“张生家则是磁遗传技术的发明者”,理由大概是你总结的“张生家文章的主要成果在于实现了通过磁遗传手段控制神经元活动的技术”,可这个神经细胞是转基因的呀,应该是体外实验吧,我对动物不熟,只知道动物研究中貌似有一些细胞类型是可以体外培养的,进行遗传转化貌似也不难,也就是说张就是把谢发现的这个蛋白转基因转进了神经元细胞里,然后对这些转化后的细胞测了一些磁感应相关的生理指标(哦,后来还转到线虫一些特定组织里,这好像也不难啊,有组织特异性表达的启动子连上目标蛋白来转化就行),然后从理论上评估了一下磁感应相较光感应的优点——却并没有可以达到直接应用的地步,至于什么程度是“可以直接应用”请参考钱永健对绿色荧光蛋白的发展应用,所以张可能是想做  普瑞泽或马丁·查尔菲那种“发现者”(也是绿色荧光蛋白相关的),那个时代将“绿色荧光蛋白”表达到其他生物细胞中作为细胞学标记是很新颖,所以马丁查尔菲能分到一份诺奖,但是现在这个时代如果大家都对“找着受体“是磁感应技术领域实现突破的第一关键有共识,换句话说,是不是找到了受体接下来在应用研究上的实验就比较常规化呢?也就是说鉴定这个蛋白适不适合应用是不是一个简单问题?如果是一个简单问题,那么张的研究 说实话 就远远没有谢的发现重要,除非张的实验思路有特别之处。





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